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生物活性透明质酸在皮肤黏膜保健和炎症防治中的应用

                   生物活性透明质酸在皮肤粘膜保健和炎症防治中的应用
                                     (综述)

                              惠觅宙1、2、魏晨2、郭清1*
              1.杭州师范大沙高教园区学;2杭州安瑞普生物制品研究有限公司;
                *为通讯作者,通讯地址:杭州下学林街16号 邮编:310036

摘要 高分子量透明质酸做为皮肤保健美容产品已被市场广泛?#37038;埽?#36817;年来容易被皮肤粘膜吸收的低分子量透明质酸日益受?#34903;?#35270;,其功能明显优于高分子量透明质酸酶,本文综述了低分子透明质酸的制备方法和低分子透明质酸产品在老年皮肤粘膜保健和皮肤粘膜炎症防治的应用。
关键词 小分子透明质酸 皮肤 制备 应用
Subject:Applications of low molecular weight hyaluronic acid in healthcare and cosmetics.
Author:Matthew(Mizhou) Hui1,2、Chen Wei2、Qing Guo1*
1.Hongzhou Normal University;2.Hongzhou Amprotein Research Inc.
*Corresponding Author.
Address:Hongzhou Normal University ,No 16 Xuelin Street, Education Zone, Xiasha district, Hongzhou, Zhejiang province,P R China, Zip code:310036.
Abstract: Hyaluronic acid products have been well accepted by healthcare and cosmetic markets. Recently, products of low molecular weight hyaluronic acid become popular in USA as well as Japan. The low molecular weight hyaluronic acid seems superior to the high molecular weight hyaluronic acid. This article has reviewed recent publications and products of the low molecular weight hyaluronic acid and their applications in healthcare and cosmetics.
Keyword: hyaluronic acid, healthcare, cosmetics, low molecular weight.

    我国人口老龄化日趋?#29616;兀?#32769;年人的皮肤粘膜在抵抗细菌、病毒感染,防御外伤等保护机能方面明显比年轻人减弱,需要有效的皮肤粘膜保护、皮肤粘膜炎症防制手段。
    透明质酸[1],又称玻璃酸、糖醛酸、玻尿酸,英文名hyaluronic acid(简称HA),是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级多糖,双糖单位可达25000之多,分子量从5千到2千万道尔[2]。
透明质酸是一种酸性粘多糖,1934年美国哥伦比亚大学眼科教授Meyer等首先?#20248;?#30524;玻璃体中分离出该物质,主要生理功能包括润滑关节,调节血管壁的通透性,调节蛋白质,水电解质扩散及运转,促进创伤愈合。透明质酸具有特殊的保水作用,是目?#33018;?#29616;的自然界中保湿性最好的物质。透明质酸是一种多功能基质,广泛分布于人体各部位,和胶原?#23435;?#19968;起构成人体结缔组织的主要成分,其中胶原?#23435;?#21487;以比作钢筋,透明质酸可以比作水泥(图一)。
    图1、人体结缔组织主要由杆状的胶原(灰色)和链状的透明质酸(黄色)组成,大分子透明质酸可以被球状的透明质酸酶(蓝色)切断成小分子透明质酸。


    人体皮下组织、表皮、角质层、皮脂腺、毛囊和粘膜含有大量的透明质酸[3、4、5](图2、3、4),Sakai等也证明了鼠类皮肤角质层也含有透明质酸[6],皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化,随着年龄的增长及机体的老化,18岁时透明质酸就开始流失,25岁以后开始加速流失,三十岁的肌肤,透明质酸的含量只有婴儿时期的65%,到了六十岁只有25%。透明质酸是自然界中发现的保湿性能最好的物质,皮肤中的水分也会跟着透明质酸的流逝而散失,人体皮肤表层(角质层)水分含量约占20-35%,颗粒层含水量50-60%,低于或高于此值均使人不适,具有燥感或腻感,长期如此,会使皮肤干裂或水肿,从而使皮肤失去弹性,粗糙老化[7、8]。
    图2、透明质酸在人体皮肤中的分布(蓝色染色)

                   
                   图3、透明质酸在人体皮肤中的分布(绿色荧光)

                  


                   图4、人支气管粘膜细胞表面透明质酸分布(蓝色)
    目前,透明质酸的生产厂家很多,主要使用微生物发酵方法,多选用链球菌或乳酸球菌做菌种,以葡萄糖作为碳源发酵液,发酵结束后, 过滤除去菌丝体和杂质, 然后用乙醇沉淀得到高纯度的透明质酸产物[9]。

 
    透明质酸是皮肤和其它组织中广泛存在的天然生物分子,具有极好的保湿作用,是理想的天然老年皮肤保湿因子,是目?#30333;?#28982;界中发现的皮肤保湿性能最好的物质。高分子量透明质酸(分子量范围100~180 KD)可在皮肤表面形成一层透气的薄膜,使皮肤光滑湿润,并可阻隔外来细菌、?#39029;盡?#32043;外线的侵入,保护皮肤免受侵害。低分子量透明质酸(分子量范围10~80 KD)能渗入皮肤,发挥生理功效。高分子量透明质酸做为皮肤美容和皮肤保健产品已被市场广泛?#37038;埽?#36817;年来容易被皮肤吸收的低分子量透明质酸日益受?#34903;?#35270;,其功能明显优于高分子量透明质酸酶,本文综述了低分子量透明质酸产品的制备方法和低分子量透明质酸产品在老年皮肤保健和皮肤炎症防制的应用。
    Gariboldi 等2008年报道低分子量透明质酸诱导了皮肤最表层的角?#24066;?#25104;细胞生产诱导防卫素-2[10],同时并没有诱导炎症反应发生,包括白介素8、肿瘤坏死因子、白介素1或白介素6的产生,研究结果提示低分子量透明质酸的皮肤应用可以促进皮肤抗微生物感染和自身防护能力。Hill 等2013年报道人初乳中含有高达0.75?#37327;?每毫升的低分子量透明质酸[11],从人初乳中纯化的低分子量透明质酸促进了肠道粘膜细胞生产诱导防卫素-2,研究结果提示低分子量透明质酸口服可以促进新生儿肠道粘膜的防护能力[11]。Kapoor等报道了低分子量透明质酸漱口成功治疗口腔溃疡[12]。Rodrigues 等还报道了透明质酸溶液结合消毒剂漱口有效抑制了牙菌斑生长,提示其预防龋齿的作用[13]。Yuan等发现低分子量透明质酸漱口明显改变了老年人口干和?#27835;?#30340;症状[14] 。Forteza等发现外用低分子量透明质酸有可能在呼吸道粘膜保护方面扮演重要角色[15]。Dale 等报道口腔牙龈粘膜防卫素等抗菌肽?#32622;?#27700;?#25509;?#21475;腔牙龈粘膜和牙齿疾病相关[16],低分子量透明质酸可能通过诱导防卫素?#32622;?#20135;生治疗作用。Dahiya等综述了10年来透明质酸在牙周病领域的研究,预测外用透明质酸可能在牙周病治疗领域有广泛的商业应用价值[17]。
    Schlesinger和Powell报道了浓度0.2%的低分子量透明质酸能有效治疗脂溢性皮炎和酒糟鼻[18、19],Mast等报道了透明质酸酶消化的透明质酸促进了胶原生成和血管新生[20],郭学平等详细论证了低分子量透明质酸在化妆品中的应用的皮肤吸收和保湿效果[21]。
    低分子量透明质酸吸附在鼻咽粘膜表面能形成生物膜,可缓解粘膜的激惹和炎症,还可防止外源性污染物的进一步?#30899;ぃ?#24503;国Pharma-Derma公司(www.pharmaderma.com)生产了二型医疗器械低分子量透明质酸产品Ialoclean鼻腔和口?#36893;緙粒?#22270;5、6),主要用于治疗环境污染和胃酸反流造成的激惹性呛咳和咽炎、口?#36866;质?#21518;粘膜伤口保护、鼻粘膜?#32622;?#29289;过多、环境污染造成的鼻炎和过敏性鼻炎等。
           图5、德国Pharma-Derma公司的Ialoclean低分子量透明质酸鼻腔喷剂。

                           


                图6、德国Pharma-Derma公司的Ialoclean低分子量透明质酸口?#36893;?#21058;。

                        


    Molar公司生产的 Gengigel(图7)是一?#32622;?#22825;使用2-3次和每次使用10毫升低分子量透明质酸的漱口水,主要用来?#30899;?#21475;腔和咽部组织再生,可能通过促进口腔牙龈粘膜生产抗菌肽,抑制细菌生长?#36879;?#21161;治疗口腔溃疡、牙龈出血、牙龈炎、牙周病、牙龈退缩和咽炎。



                 图7、Molar公司生产的 Gengigel低分子量透明质酸漱口水

         

 







 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

    美国Innocutis Holdings公司(http://bionect.com)生产了二型医疗器械低分子量透明质酸产品Bionect® (hyaluronic acid sodium salt, 0.2%)(图8),主要用于治疗皮肤?#30899;?#24615;炎症(signs and symptoms associated with irritations of the skin),包括皮肤发红、发炎等皮肤症状[22、23]。在化妆品和护肤品市场,还没有低分子量透明质酸产品上市,但高分子量透明质酸产品很多(图9、10、11、12),基本上没有上述低分子量透明质酸的功能。
图8、美国Innocutis Holdings公司生产的医用低分子量透明质酸产品Bionect®。

                          


         图9、美国Hyalogic公司生产的美容用高分子量透明质酸产品Episilk PHA Serum。

                            


         图10、新加坡DRC科研中心生产的高分子量透明质酸产品advance hydrate serum。

                         



                      图11、美丽加芬高分子量透明质酸原液。

                                  




                      图12、联邦制药生产的高分子量透明质酸滴眼液。

 















    皮肤营养品需要被皮肤吸收才能起作用,低分子量透明质酸作用于皮肤表面,起到滋润、保湿作用。低分子量透明质酸通过皮肤吸收,可作用于皮肤组织,产生生理效应,包括抗炎、促进细胞生长和分化、促进皮肤伤口修复、促进皮肤健康、防止皮肤衰老、保持皮肤光洁等。
    低分子量透明质酸产品的生产和应用进一步促进了低分子量透明质酸产品制备方法的开发,低分子量透明质酸的制备通常采用超声波和微波方法,李腾飞[24]研究超低分子量透明质酸超声和化学制备方法,证明了超声化学?#21040;?#27861;可以快速,有效地制备低分子量透明质酸。 付杰[25]对微波?#21040;?#39640;分子量透明质酸和动物提纯的透明质酸酶?#21040;?#30340;透明质酸的主要结构与未?#21040;?#30340;透明质酸进行了比较,发现二种不同?#21040;?#26041;法得到的低分子量透明质酸与高分子量透明质酸相比基本一致,经?#21040;?#21518;的低分子量透明质酸结构?#27801;?#38142;变为短链,?#34903;?#21333;糖的组成和结构未发生明显可探测到的变化。Yue Wu[26]采用高浓度臭氧制备低分子量透明质酸,发现成本低和效率高,但制备的低分子量透明质酸结构和功能受到了轻度破坏。石晓星[27]建立了使用动物提纯的透明质酸消化高分子量透明质酸的分离纯化低分子量透明质酸的方法,证明所制备的低分子量透明质酸片段有创伤愈合中的生物活性。陈坚等描述了一种在发酵过程中添加动物提纯的透明质酸酶生产低分子量透明质酸的方法[28]在发酵过程中添加透明质酸酶明显降低了发酵液粘度,提高了低分子量透明质酸产量。
    在以上不同?#21040;?#39640;分子量透明质酸的方法中,动物提纯的透明质酸酶消化?#21040;?#39640;分子量透明质酸的方法是采用生理方法的金标准,消化?#21040;?#21518;的低分子量透明质酸粘度?#26438;?#26126;显降低,但结构化不发生改变。然而,动物提纯的透明质酸酶残留物混在低分子量透明质酸产物中有可能引起人类皮肤粘膜变态反应(动物提纯的透明质酸酶人类注射前需要做皮试,以排除皮肤变态反应的可能性),这是一个安全隐?#32908;?#20026;了解决这个问题,杭州安瑞普生物制品研究有限公司(www.amprotein.com.cn)成功生产了纯度为98.5%的重组人透明质酸酶[29、30],活性为12万国际单位/?#37327;耍?#19981;对人皮肤粘膜产生变态反应,成本低,可以用?#31895;?#25509;将高纯度的高分子量透明质酸在室温?#21040;?#25104;低分子量透明质酸(图12),由于重组人透明质酸酶纯度高,加入高分子量透明质酸后不影响所生产的低分子量透明质酸的纯度。 
图12、重组人透明质酸酶室温酶切高分子量透明质酸电泳结果:泳道1、2、3是无重组人透明质酶对照,泳道4、5、6、7、8、9分别为重组人透明质酸酶切高分子量透明质酸1、2、4、6、8、16小时后。



    使用低成本?#36879;?#32431;度重组人透明质酸酶制备低分子量透明质酸的方法将进一?#37237;?#21160;国内低分子量透明质酸产品的开发,对透明质酸在老年皮肤粘膜保健、皮肤粘膜炎症防制领域的产品(图13、14、15、16)开发有推动作用[31]。
图13、杭州安瑞普生物制品研究有限公生产的2%低分子透明质酸皮肤保护剂喷剂。




 

 

 

 

 

 

 

图14、杭州安瑞普生物制品研究有限公生产的2%低分子透明质酸粘膜保护剂喷剂。







 

 

 

 

 

 

 

图15、杭州安瑞普生物制品研究有限公生产的2%低分子透明质酸牙龈口咽粘膜保护漱口液。





 

 

 

 

 

图16、杭州安瑞普生物制品研究有限公生产的2%低分子透明质酸滴眼液。




 

 

 

 

 

 

图17、杭州安瑞普生物制品研究有限公生产的低分子透明质酸口服剂。














 

参考文献:
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主要作者简介:
惠觅宙( MIZHOU HUI), 生于1959年2月,籍贯内蒙?#29275;?#32654;加籍华人,前?#26412;?#21327;和医院医生,加拿大多伦多大学博士,前美国安进公司生产工艺科学家,杭州师范大学健康管理学院教授,2012年国家特聘专家,2011年全国五一劳动?#34987;?#24471;者,主要进行健康领域的的透皮吸收促进、皮肤保健、皮肤粘膜伤口?#26412;?#28040;炎、水空气净化和果蔬消毒等产品的产业化研究,主要科学贡献包括富含GC动物细胞基因表达技术和氧气臭氧拖带式气液传质技术。

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